新聞通稿

合肥, 18.11.2019

分子病理發展腫瘤診治新思路

近年來,分子病理的興起為腫瘤精準醫療提供了新的診療依據,在疾病的診斷分型、指導靶向治療和預后判斷等方面發揮了巨大作用。近日,在第十三屆中國病理科醫師年會期間,羅氏診斷邀請到空軍軍醫大學西京醫院王哲教授和上海交通大學附屬胸科醫院韓昱晨教授出席衛星會,就EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)相關疾病及非小細胞肺癌(NSCLC)的診療新進展進行了深入分享。

會議主席河南省人民醫院孔令非教授表示:“在精準醫療的發展趨勢下,精準診斷的地位愈發突出,它能幫助我們明確治療方向,在治療過程中少走彎路。有效的腫瘤治療離不開精準的病理診斷。病理科應通過持續引進與發展新的檢測技術,助力臨床提升精準醫療水平。”

EBER ISH助力EBV相關疾病精準診斷

EBV與多種腫瘤性疾病相關,如鼻咽癌、胃癌、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、淋巴組織增殖性疾病(LPD)、慢性活動性EBV感染(CAEBV)等。其中,CAEBV是一種EBV感染T淋巴細胞、NK細胞或B淋巴細胞所致的淋巴增殖性疾病(LPD),在亞洲人群中較為常見。?

EBV相關淋巴組織增殖性疾病(EBV相關LPD)不同于典型的腫瘤性疾病,而是覆蓋良性、交界性和腫瘤性等多種類型,具有預后兇險,涉及嚴重并發癥風險的特征。因此,盡早鑒別EBV感染類型對于指導臨床治療意義重大。根據EBV感染的細胞類型,可將EBV相關LPD分為EBV相關B細胞LPD和T/NK細胞LPD兩大類,進展成為EBV相關B、T/NK細胞淋巴瘤。確認淋巴瘤是EBV伴隨感染、還是EBV導致淋巴瘤,以及EBV感染細胞類型,都會影響臨床后續治療方法的選擇。

EBV組織病理診斷方法主要包括聚合酶鏈式反應(PCR)、免疫組化(IHC)和原位雜交(ISH)。PCR靈敏度高但檢測結果易受影響;IHC操作簡便,可檢測LMP1和EBNA1等EBV感染時表達的蛋白抗原,但在不同感染狀態這些抗原表達不一,敏感性較低;利用ISH技術檢測EBV轉錄小RNAs(EBER ISH)的敏感性和特異性均高,定位清晰、容易辨認,是目前病理診斷常用的EBV檢測方法。

王哲教授指出:“隨著EBV檢測方法的不斷發展,目前采用EBER ISH聯合B或T淋巴細胞標志物如CD3/CD8/CD20進行全自動化IHC/ISH機器雙染檢測,能有效鑒別EBV感染細胞類型,區別良性與惡性病變,減少殘留的模棱兩可的病例,并在一定程度上減少額外活檢的需要,有利于EBV相關LPD的早期診治,改善預后,提高生存率。”

NSCLC個體化治療需要更精準的分子分型

根據病理組織分型和分子分型是目前肺癌個體化醫療的先決條件。中國臨床腫瘤學會(CSCO)發布的《原發性肺癌診療指南(2019)》指出,NSCLC需要通過蘇木精—伊紅染色法(HE)染色和IHC檢測進一步明確腺癌和鱗癌。根據分子分型指導治療,建議對非小細胞肺癌進行EGFR突變、ALK重排/融合突變檢測。

EGFR突變是NSCLC常見的驅動基因,也是肺癌精準治療重要靶點,EGFR常見突變位點為18、19、20、21號外顯子。通過對NSCLC組織和/或外周血樣本檢測EGFR突變狀態,陽性結果常用于指導相關靶向藥物的選擇。根據第三代EGFR靶向藥物奧希替尼(泰瑞沙?)獲批臨床試驗FLAURA研究,對入組556名患者進行新一代cobas? EGFR組織檢測,其中326名患者同時進行cobas? EGFR血漿檢測,結果顯示63%患者為19號外顯子缺失,37%患者為21號外顯子L858R突變,同時5名患者伴隨有T790M突變[1]

ALK重排/融合突變也是目前肺癌精準治療的重要靶點。根據2019年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會公布的ALEX最新數據顯示,阿來替尼(安圣莎)一線治療ALK陽性NSCLC研究者評估的中位無進展生存期(PFS)可以達到34.8個月(95%CI:17.7個月~NR)[2]。在ALEX研究中甄選ALK陽性NSCLC患者采用的是VENTANA ALK(D5F3)檢測,至此VENTANA ALK(D5F3)檢測是唯一一個經過三款ALK抑制劑(克唑替尼(賽可瑞)、塞瑞替尼(贊可達)、阿來替尼(安圣莎))臨床注冊研究驗證且經美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐盟體外診斷醫療器械(CE IVD)和中國國家藥品監督管理局(NMPA)批準的ALK突變檢測。《中國間變性淋巴瘤激酶陽性、ROS1陽性非小細胞肺癌診療指南》推薦VENTANA ALK (D5F3) IHC作為臨床首選的ALK陽性NSCLC診斷方法[3]

韓昱晨教授表示:“隨著EGFR和ALK靶向治療的不斷發展,建議選擇經臨床試驗驗證的檢測體系以更準確地甄選潛在治療獲益患者。對于新興少見突變靶點檢測如NTRK融合突變,在診斷實踐中可能需要選擇綜合考慮檢測性能和可及性的組合檢測方案以更有效地甄選潛在獲益患者。”

NTRK作為涉及肺癌、結直腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌等多種實體瘤的驅動基因,基于NTRK融合突變遺傳特征、不考慮實體瘤類型的廣譜抗癌藥已獲得FDA加速批準用于臨床治療[4,5]。由于NTRK融合突變屬于腫瘤驅動突變,因此NTRK融合突變陽性的NSCLC亞型具有對靶向抑制敏感的特性,且傾向于與其他驅動基因突變互斥,其發病率與年齡、性別、吸煙狀態無相關性[6,7]

針對NTRK融合突變陽性率低、廣泛存在于多種實體瘤類型、靶向治療效果顯著等特點,2019版ESMO指南推薦在診治實踐中采用“兩步法(two-step approach)”組合方案[8]:通過pan-TRK IHC檢測初步富集甄選,再通過NGS方法學確診NTRK融合突變;或對于NTRK融合突變高頻實體瘤類型進行NGS方法直接確診,通過pan-TRK IHC作為交叉驗證方法。一項對比NGS方法學,針對53例多種實體瘤類型NTRK研究顯示,采用pan-TRK (EPR17341) IHC檢測敏感性高達95.2%,特異性達100%,陽性及陰性預測值分別為100%及96%。[9]在臨床實踐中驗證了ESMO指南推薦的“兩步法”性能可靠性[8,9]

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參考文獻:

1. Soria, Jean-Charles, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer." New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.

2. Peters, Solange, et al. "Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer." New England Journal of Medicine 377.9 (2017): 829-838.

3. 張緒超, 陸舜, 張力, 等.? 中國間變性淋巴瘤激酶陽性、ROS1陽性非小細胞肺癌診療指南 [J] . 中華病理學雜志,2018,47( 4 ): 241-247. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2018.04.003

4. fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0

5.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

6. Farago, Anna F., et al. "Clinicopathologic Features of Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion." JCO precision oncology 2 (2018): 1-12.

7. Cocco, Emiliano, Maurizio Scaltriti, and Alexander Drilon. "NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy." Nature reviews Clinical oncology 15.12 (2018): 731-747.

8. Marchiò, C., et al. "ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research." Annals of Oncology 30.9 (2019): 1417-1427.

9. Hechtman, Jaclyn F., et al. "Pan-Trk immunohistochemistry is an efficient and reliable screen for the detection of NTRK fusions." The American journal of surgical pathology 41.11 (2017): 1547.

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